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            P53對自噬的調節作用綜述
            發布時間:2020-04-07

              摘    要: P53是細胞自噬重要的調節因子,根據P53不同的亞細胞定位,可以對自噬發揮雙重調節作用。細胞核中的P53可通過轉錄依賴性途徑上調細胞自噬水平;而在細胞質中的P53對細胞自噬具有負性調節作用。

              關鍵詞: P53; 自噬; AMPK; DRAM; 腫瘤;

              P53的穩定對于細胞的長期生存是至關重要的,P53功能的降低或者缺失可能會導致癌癥的發生[1]。自噬是應對外界環境壓力時一種非常重要的細胞反應,在細胞內起“清道夫”的功能,維持細胞的穩態[2]。P53是細胞自噬中一個重要的調節因子,其對自噬的調控是細胞受到外界環境刺激產生的應激反應中很重要的一部分[3]。目前研究發現,多種疾病包括腫瘤的發生都與自噬的異常調節有關。越來越多的研究表明在細胞核中的P53可通過轉錄依賴性途徑上調細胞自噬水平;而在細胞質中的P53對細胞自噬具有負性調節作用,可抑制細胞自噬的發生[4,5]。自噬在腫瘤細胞中的作用是非常復雜的,但是至今自噬的機制仍然沒有揭開,本篇綜述主要針對P53對自噬的調節進行深入探討。

              1、 P53與自噬

              p53基因是目前已發現的一個非常重要的抑癌基因,也是研究最為深入的抑癌基因之一。由于P53蛋白在維持細胞正常生長、抑制惡性增殖、調節細胞周期中起著重要作用,因此被冠以“基因衛士”的稱號[1,6]。P53是一種關鍵的腫瘤抑制因子,在細胞面對各種壓力的情況下可以被激活,通過轉錄依賴或者轉錄非依賴的方式調節受損的細胞使之適應應激反應[7]。正常細胞中P53蛋白的含量很低,其亞細胞定位主要在細胞質,少量在細胞核,有研究表明細胞質和細胞核中的P53蛋白可以相互交換[8]。在正常情況下P53蛋白可以快速地產生同時也可以被快速地降解,MDM2是維持這種狀態的主要原因[9]。MDM2是P53的一個非常重要的負調控因子,在細胞核中P53蛋白與MDM2結合成異二聚體并將其泛素化,P-P53轉運到細胞質中被蛋白酶體系統降解掉[10,11]。在p53基因穩定的情況下,MDM2-P53這一負反饋循環保持P53蛋白在細胞中的低水平[8,12]。目前研究發現不同亞細胞定位的P53對細胞自噬產生截然不同的效果。

              自噬的字面意思是“自食”,它是生物進化過程中一種相對保守的細胞代謝途徑[2]。自噬可以調控細胞內大分子的分解代謝,傳遞細胞質成分,比如長壽命的蛋白質和舊的或者受損的細胞器被轉移到溶酶體降解,由此產生新的代謝底物,有助于維持細胞內能量供給和生物合成的平衡[13]。自噬在維持細胞內穩態方面非常關鍵,當其受到饑餓、氨基酸缺乏、能量供應短缺等方面刺激時,就顯得尤為重要。適當的自噬對細胞是有利的,但是細胞的過度自我消化可能是有害的,因此自噬的調節對細胞的生長至關重要[13]。細胞自噬是一種相對保守的代謝途徑,涉及許多生理過程且調控機制非常復雜,P53就是調節細胞自噬中的一個非常重要的因子。

              2 、P53對自噬的調節

              2.1 、P53誘導自噬

              目前研究發現,細胞受到外界刺激發生DNA損傷或P53陰性腫瘤細胞的P53被重新激活時,將發生P53誘導的細胞自噬[14,15]。細胞核中的P53作為轉錄因子可以通過激活mTOR上游的一些調節因子從而上調細胞自噬水平,其誘導細胞自噬主要涉及兩條通路,第一條通路主要與損傷調節自噬調節因子(damage-regulated autophagy modulator,DRAM)有關;第二條通路主要是通過激活AMPK實現的。
             

            P53對自噬的調節作用綜述
             

              DRAM是P53的一個靶基因,P53可以直接激活DRAM的轉錄表達[16]。DRAM1是第一個被認定的與P53和自噬有直接關系的蛋白,在P53介導的細胞自噬過程中具有重要作用,研究表明P53可直接激活DRAM的轉錄表達[17]。在人類中DRAM家族有五個成員,其主要作用是編碼一種溶酶體蛋白,它在細胞質中的表達可以誘導自噬體聚集[17,18]。此外DRAM在P53介導的細胞凋亡過程中起到一個非常重要的作用,過表達的DRAM可以引起細胞發生凋亡[16]。

              P53有兩種方式可以激活AMPK,一種是通過激活AMPK的β1和β2亞單位從而活化AMPK,另一種方式是誘導Sestrin1/Sestrin2表達并與AMPK的α亞基相互作用磷酸化AMPK的Thr172,從而激活AMPK[19]。AMPK的激活可以通過兩種不同的機制誘導自噬過程:抑制mTOR和直接磷酸化ULK1[20]。mTOR復合物是細胞內控制生長、增殖和生存的多種途徑的主要調節因子,可以調節細胞自噬。它是PI3K/AKT通路的最終靶點,PI3K磷酸化AKT的Thr308和Ser473位點激活AKT,活化后的AKT可以直接磷酸化mTOR,也可以通過TSC2激活mTOR[21]。mTOR通過兩種不同的復合物mTORC1和mTORC2發揮作用。mTORC1促進蛋白質合成、脂質生物發生、細胞生長和合成代謝,通過阻止自噬抑制細胞分解代謝。相反,mTORC2調節細胞存活、細胞增殖和代謝[21]。

              mTORC1通過阻斷由ULK1、Atg13、Atg101和FIP200形成的自噬啟動子復合物活性來抑制自噬[22]。ULK1是哺乳動物中Atg1的同源蛋白,主要參與細胞自噬的起始階段[23];罨痬TORC1是抑制細胞自噬的主要機制,而AMPK依賴性誘導自噬的機制之一是抑制mTORC1活性[24]。AMPK通過磷酸化Raptor直接抑制mTORC1,Raptor具有兩個與AMPK共識基序匹配的絲氨酸殘基(Ser722和Ser792),可以作為AMPK的直接底物[19]。AMPK可以通過磷酸化結節硬化復合物2(TSC2)間接抑制mTORC1。TSC2是mTORC1上游的一個抑制劑,它可以使mTORC1的激活劑Rheb GTP酶失活,從而抑制mTORC1,促進自噬形成[24]。近年來,有研究發現AMPK也可以通過直接磷酸化ULK1激活自噬[25]。但同時有研究表明AMPK磷酸化ULK1可對自噬起始的起始產生負性作用。因為ULK1能夠磷酸化AMPK的三個亞基,但是這降低了AMPK的α亞基Thr172的磷酸化,從而降低AMPK激酶活性[24,25]。這提示了ULK1除了啟動自噬級聯外,還參與初始自噬信號的消除[20]。

              P53可以通過多種途徑上調細胞自噬水平。有文獻報道當細胞處于應激狀態下P53可以激活Bax、Bnip3和Puma等,這些因子可以解除Bcl-2/Bcl-xL和Beclin1之間的抑制作用,從而上調細胞自噬水平[14]。由此可見P53并不依賴單一途徑上調細胞自噬水平。

              2.2 、P53抑制自噬

              細胞質中基礎水平的P53含量能夠抑制自噬的發生。研究發現當P53的核定位信號被摧毀后,導致P53在細胞質聚集,這時P53抑制細胞自噬占優勢;如果刪除P53的出核信號,導致P53主要聚集在細胞核中,這時P53就會轉錄自噬相關蛋白提高細胞自噬水平[3,4,26]。Tasdemir等通過基因敲除、RNA干預和化學藥物抑制p53的活性等方法發現人、老鼠以及線形蟲細胞自噬水平升高,證實了P53通過胞質作用而并非細胞核作用抑制自噬。這有可能是因為胞漿里的P53受抑制后不能有效激活對細胞自噬產生抑制作用的mTOR通路,但是這個實驗并沒有研究最終凋亡的情況[27]。Tasdemir等在對人類P53-/-結腸癌細胞的研究中發現細胞自噬基礎水平處于不斷升高狀態,但重新載入P53則會引起細胞自噬水平的降低。這個實驗并沒有研究細胞最終凋亡的情況,但是探討了細胞質P53在被抑制的情況下,引發的自噬主要發生在G0/G1期,較少發生在S期,而幾乎不發生在G2/M期。這個實驗結果提示抑制胞質P53或者p53基因缺失,只在增殖細胞的一個獨立亞群中引起自噬,即處于G1或S期的細胞,而不是處于G2或M期的細胞[28]。這都表明了P53具有對細胞自噬的抑制作用,而這種抑制作用主要靶點在細胞質中的P53,而且細胞質P53抑制自噬與胞質P53促進凋亡是分開的。目前關于細胞質中P53抑制自噬的機制還不是很清楚,具體的機制還有待進一步研究。

              P53在調控自噬方面發揮著明顯不同的雙重作用。一方面,細胞核中的P53作為核轉錄因子,能夠激活自噬相關基因的轉錄;另一方面,細胞質中的P53可以抑制自噬,但抑制自噬機制還有待研究。由此可見P53對自噬的雙重調節作用依賴于其亞細胞定位?傊,細胞自噬的整個過程是由一個錯綜復雜的信號網絡所調控,P53對自噬的調控機制還尚不明確,有待進一步探討。P53的狀態以及自噬的強弱影響著細胞最終的命運。P53與自噬之間的關系有助于我們對腫瘤的理解,有望為臨床上抗腫瘤藥物提供新的靶點,從而找到更有效的抗腫瘤治療方案。

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